Além dos adipócitos, fazem parte desse ambiente a matriz extracelular, pequenos vasos sanguíneos e linfáticos, células do sistema imune, fibras nervosas e o espaço entre essas estruturas. Juntos, esses componentes participam da sustentação, do metabolismo e da organização do tecido.

No lipedema, estudos já identificaram alterações em vários desses elementos. Há diferenças descritas nos adipócitos, na matriz extracelular, no ambiente imune e na microcirculação, além de pesquisas sobre sistema linfático, dor, hormônios e genética.

Ainda não sabemos, porém, qual dessas alterações surge primeiro ou como elas se relacionam ao longo do tempo.

Encontrar uma alteração no tecido não significa ter encontrado a causa do lipedema.

O que muda nas células de gordura?

Uma das alterações mais consistentes é a hipertrofia dos adipócitos — o aumento do tamanho das células de gordura. Esse achado foi demonstrado em estudos histológicos.

Também foram descritas estruturas associadas a degeneração ou morte celular. Já as alterações relacionadas à formação de novos adipócitos, regeneração e adipogênese são menos estabelecidas e continuam em investigação.

Essas diferenças mostram que há remodelamento do tecido adiposo, mas não constituem uma assinatura biológica única capaz de diagnosticar o lipedema.

E a matriz que sustenta esse tecido?

Entre as células existe uma rede de sustentação chamada matriz extracelular. Ela participa da organização e das propriedades mecânicas do tecido.

Em amostras de lipedema, foram descritos aumento de colágeno e fibrose intersticial ou septal. Esses achados sustentam a existência de remodelamento estrutural.

A fibrose, entretanto, não deve ser entendida como característica obrigatória de todas as pessoas nem como causa isolada da condição ou da dor.

Ainda permanece em aberto onde esse remodelamento se encaixa na história biológica do lipedema.

Lipedema é uma doença inflamatória?

Estudos de tecido mostram participação do sistema imune local, com aumento de macrófagos e outras alterações relacionadas ao remodelamento tecidual.

Isso permite falar em fenômenos inflamatórios locais. Não permite definir o lipedema, de maneira simples, como uma doença inflamatória sistêmica clássica.

Da mesma forma, não foi demonstrado que a inflamação seja necessariamente o primeiro evento da condição.

O que sabemos sobre os pequenos vasos?

Alterações da microcirculação também foram descritas. Estudos histopatológicos encontraram mudanças endoteliais, capilares e de permeabilidade em determinadas amostras.

Esses achados ajudam a entender por que a microcirculação é uma área importante de pesquisa no lipedema.

Ainda não demonstram, porém, que exista uma microangiopatia uniforme em todas as pessoas ou que uma alteração vascular seja a causa inicial da condição.

Equimoses são descritas clinicamente no lipedema, e alterações microvasculares estão entre os mecanismos investigados para compreendê-las. A relação causal entre esses fenômenos, porém, não está estabelecida.

E o sistema linfático?

Lipedema e linfedema são condições diferentes.

Alterações microscópicas relacionadas aos vasos linfáticos e ao ambiente intersticial já foram descritas, e elas podem ocorrer mesmo sem insuficiência linfática clinicamente estabelecida.

Alterações linfáticas secundárias podem coexistir com o lipedema, inclusive com manifestação clínica de linfedema em algumas situações. A cronologia e os mecanismos dessa relação ainda não estão completamente esclarecidos.

Por isso, não é adequado explicar o lipedema simplesmente como uma falha da drenagem linfática ou como “retenção de líquido”.

Por que o lipedema pode doer?

A dor provavelmente não tem uma única origem.

Entre as possibilidades investigadas estão alterações da matriz, microcirculação, mediadores locais, pressão tecidual e mecanismos neurossensoriais. A importância relativa de cada um desses componentes ainda não foi estabelecida.

Em estudos específicos de nódulos dolorosos, foram observados achados como hemorragia, esteatonecrose, fibrose e neovascularização. Esses resultados ajudam a investigar a dor, mas não podem ser generalizados para todo nódulo nem para todas as pessoas com lipedema.

A evidência atual sustenta, portanto, uma origem multifatorial, e não uma explicação única.

Qual é o papel dos hormônios?

Mudanças nas manifestações do lipedema são relatadas por algumas mulheres em períodos de transição hormonal, incluindo a menopausa.

Essa observação sustenta uma associação clínica relevante, mas não demonstra que hormônios sejam a causa do lipedema nem que a menopausa determine sua progressão.

Estudos experimentais também investigam receptores de estrogênio e outras vias relacionadas ao metabolismo do tecido adiposo. São modelos biologicamente plausíveis, ainda sem validação suficiente para serem tratados como mecanismo causal estabelecido.

Da mesma forma, essa plausibilidade não constitui, por si só, fundamento para indicar tratamento hormonal para o lipedema.

Existe uma contribuição genética?

A ocorrência de lipedema em diferentes integrantes de uma mesma família sugere predisposição genética.

Esse padrão é relevante para a pesquisa, mas não significa que exista um único gene capaz de explicar a condição.

Até o momento, não há gene único estabelecido nem teste genético validado capaz de confirmar o diagnóstico.

Variantes identificadas em famílias específicas podem ajudar a revelar caminhos biológicos a serem investigados, mas não devem ser transformadas em explicações universais.

Existem modelos que tentam conectar essas alterações?

Sim. À medida que diferentes achados são identificados, pesquisadores constroem modelos para explorar como essas peças poderiam interagir.

Um estudo recente reuniu, em um modelo proposto, fenômenos relacionados à expansão do tecido adiposo, hipóxia, alterações da neoangiogênese, pressão no tecido subcutâneo, hemorragia, esteatonecrose e resposta imune local. Parte desses fenômenos foi observada no próprio estudo; a sequência e as relações causais propostas entre eles permanecem hipotéticas.

Na representação visual do Centro, esses componentes devem aparecer em rede e sem setas causais obrigatórias.

Modelo de mecanismos em investigação. Alguns componentes foram observados em estudos; as conexões entre eles representam hipóteses e não uma sequência causal comprovada.

Então sabemos a causa do lipedema?

Ainda não conhecemos um evento inicial capaz de explicar o lipedema de forma única.

A ciência já identificou alterações em diferentes componentes do tecido e construiu hipóteses biologicamente plausíveis para conectá-las. O que ainda falta é demonstrar a ordem dos acontecimentos, distinguir causas de consequências e compreender por que a expressão clínica varia tanto entre pessoas.

É mais preciso pensar no conhecimento atual como um mapa em construção do que como um ciclo fisiopatológico já resolvido.

Onde a ciência está hoje?

Alguns achados já foram demonstrados em estudos de tecido, como hipertrofia dos adipócitos, remodelamento da matriz extracelular, fibrose em determinadas amostras, presença de macrófagos e alterações microvasculares.

Outros dados representam associações clínicas, como as mudanças relatadas por algumas mulheres em períodos de transição hormonal.

Há ainda modelos em investigação, envolvendo microcirculação, sistema linfático, mecanismos de dor, sinalização hormonal, adipogênese e predisposição genética.

E permanecem perguntas fundamentais: qual alteração surge primeiro, quais fenômenos são causa ou consequência, se existe mais de um caminho fisiopatológico e por que pessoas com o mesmo diagnóstico podem apresentar manifestações tão diferentes.

Reconhecer essas incertezas não reduz o conhecimento disponível. É parte do próprio rigor científico.

Do tecido ao diagnóstico

Se tantas alterações podem ser estudadas, por que não existe um exame que confirme sozinho o lipedema?

Porque identificar diferenças biológicas em grupos de pessoas não é o mesmo que possuir um marcador suficientemente específico e validado para diagnosticar um indivíduo.

Na próximo caminho, veremos como o diagnóstico é construído, quais condições precisam ser diferenciadas e de que forma os exames podem acrescentar informação sem substituir a avaliação clínica.